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東邦大学 薬学部薬物学教室
田中 光 行方 衣由紀 濵口正悟 |
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心臓の病気と治療薬 | エホニジピン物語 | プロフィ－ル |
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心臓の病気と治療薬
病態と治療薬
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治療薬用語解説 治療薬用語解説
難易度３
期外収縮：extrasystole（早期収縮 premature beat ともいいます） 正常な心臓は洞房結節の自発的な活動電位によりほぼ一定のリズムで拍動していますが、このリズムから予想されるよりも早いタイミングで起きてしまう収縮を期外収縮と呼びます。洞房結節以外の場所で自発的な活動電位が発生する（異所性自動中枢が一過性に現れる）ために起きるものです。心房あるいは房室結節で発生したものが上室性期外収縮 premature atrial contraction (PAC) 、心室で発生したものが心室性期外収縮 premature ventricular contraction (PVC) です。ホルター心電図 の普及により期外収縮は健常人の７０％ に半分以上に出現し、ほとんどが自覚症状が無いことが明らかになってきました。時に動悸を感じる場合もあります。心臓に構造的、組織学的異常が無い場合の期外収縮は治療の必要が無いとされています。自覚症状が強い場合には第１群の抗不整脈薬などが用いられます。心筋梗塞などの基礎疾患を有する場合には何らかの治療が望まれます。心筋梗塞患者を対象にした大規模臨床試験（CAST）では、抗不整脈薬（第１群ｃ）により生命予後が悪化する（寿命が短縮する）という結果が得られてしまいました。唯一生命予後を改善したのが第３群のアミオダロンですが、有効性とともに副作用も強い薬なので使用には注意が必要です。 心房細動：atrial fibrillation (af) 心房細動とは、心房が細かく震え、心房全体としての収縮が出来なくなっている状態です。心室と異なり、心房は収縮しなくても心臓のポンプとしての機能にそれほど影響を与えません。心房細動には数日以内に洞房結節主導の拍動に戻ることを繰り返す発作性心房細動と、常に細動状態にある慢性心房細動とがあります。慢性心房細動の約９０％には心基礎疾患があります。その内容は心房に負荷がかかるような解剖学的疾患、組織学的疾患、甲状腺機能亢進症、そしてＷＰＷ症候群などです。心房細動時には心房は高頻度で電気的に興奮していますが、心室筋には数１００ミリ秒の不応期があるため、これを脱した直後に心房から伝わってきた刺激にのみ応じることが出来ます。このため心房の電気的興奮が不規則に心室に伝わり、頻脈にも徐脈にもなり得ます。心室自体は正常なのでＱＲＳ波は基本的に正常な波形をしており、心室の拍動も起こります。頻脈を伴わない心房細動ではほとんど自覚症状はありません。発作性心房細動では頻脈により動悸を感じることがあります。頻脈がひどくなると心室へ血液が充満する時間の不足から心拍出量が低下します。心房細動の場合拍動の乱れそのもの以上に問題になるのが心房内での血栓形成です。心房でできた血栓が血流にのって脳や肺などに移動し、塞栓症を起こす可能性があります。 心房細動の治療には洞調律（洞房結節主導の拍動の回復；リズムコントロール）を目指す場合と心房細動を残したまま心室の拍動数を一定範囲に保つこと（レートコントロール）を目指す場合とがあります。いずれの場合でも血栓の危険を避けるため細動の治療と並行してワルファリンやアスピリンによる抗凝血療法を行います。洞調律を目指すには、心機能が低下している場合や慢性心房細動の場合、Burugada症候群に伴う心房細動の場合にはcardioversionが第一選択となります。心機能低下が少ない場合は第１群の抗不整脈薬を用います。レートコントロールを目指す場合、房室結節の伝導を抑制するために第４群または第２群の抗不整脈薬あるいは強心配糖体を投与します。ただし、ＷＰＷ症候群の場合これらの薬物は禁忌となりますので第１群の抗不整脈薬を用います。心房細動で徐脈の場合には房室ブロックになっていますので、アトロピンなどを用いますが、長期的には人工ペースメーカーが必要になります。近年注目されている肺静脈起源の心房細動の場合、肺静脈起始部を狙ったカテーテルアブレーションが著効を示す場合があります。 心房粗動：atrial flutter (AF) 心房粗動は心房が毎分２５０－３５０回という高頻度で規則的に収縮する状態です。心房が細かくふるえるだけの心房細動とは異なり、心房粗動では心房は収縮をしています。心房の興奮が心室に伝わる割合は、１：１伝導（心房の興奮がすべて心室に伝わる）から４：１伝導（心房興奮の４回に１回が心室に伝わる）まで様々です。１：１伝導や２：１伝導では心拍出量が低下し、動悸や胸部不快感が生じます。１：１伝導では失神が生じることがあります。薬物による治療法は心房細動に対するものとほぼ同じです。洞調律を目指すには、心機能が低下している場合はcardioversionが第一選択となり、心機能低下が少ない場合は第１群の抗不整脈薬を用います。レートコントロールを目指す場合、房室結節の伝導を抑制するために第４群または第２群の抗不整脈薬あるいは強心配糖体を投与します。非薬物的治療法として、食道に挿入した電極から心房を高頻度で電気刺激する食道ぺーシングや、リエントリー回路が特定されている場合のカテーテルアブレーションがあります。 発作性頻拍：paroxysmal tachycardia
発作性上室性頻拍：paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT) 発作性上室性頻拍は心房、房室結節あるいは心房心室間の副伝導路が関与して発生するもので、いずれも興奮が心筋内を旋回するリエントリーが原因です。心拍数は毎分140から240になるので動悸を感じます。血圧低下、めまい、失神を起こすことがあります。発作性上室性頻拍には房室回帰性頻拍と房室結節性回帰性頻拍とがあります。 房室回帰性頻拍 atrio-ventricular reentrant tachycardia (AVRT)はほとんどがＷＰＷ症候群に伴って出現します。正常な心臓では心房と心室とは房室結節以外では電気的につながっていませんが、ＷＰＷ症候群では心房と心室の間に房室結節以外にも電気的につながった部分が存在します。これを副伝導路とよびます。心房で生じた活動電位は房室結節を通って心室に伝わりますが、さらにそこから副伝導路を通って心房筋に伝わり、再び房室結節から心室に伝わるというリエントリーが起きることがあります。 房室結節性回帰性頻拍 atrio-ventricular nodal reentrant tachycardia (AVNRT)は房室結節内でリエントリーが起きるものです。房室結節内に伝導速度の違う２つの経路がある場合にそれらがリエントリー回路を形成して起こります。 発作性上室性頻拍の治療はまず迷走神経刺激を試みます。房室結節は副交感神経が高密度に支配していますので、これを興奮させればアセチルコリンが放出されて伝導を抑制することが出来ます。副交感神経を興奮させる方法には眼球を圧迫するAshner法や息をこらえるValsalva法があります。これでもとまらない場合にはATPまたはベラパミルを用います。ATPは分解されてアデノシンとなりＫ＋チャネルを活性化することにより、ベラパミルはＣａ２＋チャネルを阻害することにより、房室結節の興奮性を低下させて奏功します。それでも無効の場合にカテーテルアブレーションにより副伝導路や房室結節内の遅いほうの伝導路を切断する方法もあります。 心室頻拍：ventricular tachycardia (VT) 心室頻拍では心室を起源とする頻拍が断続的あるいは持続的に起きます。多くは動悸を伴い、心拍数が毎分180を越えると心拍出量が低下し、血圧低下、めまい、失神を起こすこともあります。心室起源であるため迷走神経刺激は無効で、抗不整脈薬による治療が行われます。虚血性心疾患などを伴わないものは特発性心室頻拍と呼ばれます。このうち右脚ブロック左軸偏位型と呼ばれるものはリエントリーが原因と考えられており、これに対してはベラパミル、ジルチアゼム、ベプリジルが用いられます。非リエントリー性の左脚ブロック右軸偏位型と呼ばれるものには交感神経の関与が考えられるので、第２群または第４群の抗不整脈薬が用いられますが、第１群の抗不整脈薬が用いられる場合もあります。再発予防のためには抗不整脈薬を服用し続けるか、起源となっている部位を特定してカテーテルアブレーションを行います。虚血性心疾患を伴う心室頻拍は心筋の一部に伝導障害のある部位が存在し、リエントリーが起きていると考えられます。虚血により心筋収縮力が低下しているため、収縮力低下作用の少ないリドカインが第一選択となります。 多形性心室頻拍：polymorphic ventricular tachycardia 多形性心室頻拍は心室頻拍の一種で、頻拍が起きている最中の心電図のQRS波形が刻々と変化するものです。自然に停止することもありますが、再発も多く、心室細動に移行することもある危険な不整脈であるとされています。持続の長短やQT延長の有無などの違いによりいくつかの種類があり、治療法も異なります。 QT延長症候群 Long QT syndrome LQTS は心電図のQT延長を伴っているものです。QTが延長しただけでは自覚症状がありませんが、トルサデポアンを生じると動悸が感じられ、さらに心室細動に移行するとめまい、失神、突然死などが生じます。トルサデポアンとは、QRS波形の形態と振幅が一拍毎に少しずつ変化し、基線を中心にねじれている様に見える独特の心電図波形のことで、フランス語のtorsades de pointes は英語のtorsion of the pointsに相当し、”尖端のねじれ”という意味です。QT延長症候群には先天性と後天性とがあります。 後天性QT延長症候群はほとんどが薬剤投与によるものです。不応期延長作用のある第１a群や第３群の抗不整脈薬により誘発されます。近年社会問題となったのが抗アレルギー薬テルフェナジンによるトルサデポアン誘発です。これがきっかけとなり、現在では全ての治療薬の評価にQT延長作用・催不整脈作用の検討が加えられるようになりました。後天性QT延長症候群の心室頻拍を停止させるには硫酸マグネシウムの静脈注射が有効です。不整脈の原因となる薬剤の投与を中止することにより再発を予防しますが、これで防ぎきれない場合には植え込み型除細動器の使用もあります。 先天性QT延長症候群の多くは遺伝によるものです。Jervell-Lange Nielsen症候群は常染色体劣性の遺伝形式で聾を伴い、Romano-Ward症候群は常染色体優性の遺伝形式で聾を伴いません。K+チャネルやNa+チャネルの遺伝子の異常によりおこることが明らかになりつつあります。驚愕、怒り、音刺激などによる交感神経の興奮が誘因となることがあり、アドレナリンβ受容体遮断薬のプロプラノロールの静脈内注射が高い停止効果および予防効果を示します。これが無効の時は予防のため交感神経切除や植え込み型除細動器の使用となります。 QT延長を伴わない多形性心室頻拍にもいくつかの種類があります。多くの場合虚血性心疾患や心不全などの心機能低下に伴って発生し、しばしば心室細動へと移行します。治療法は確立されていませんが、リドカイン、ニフェカラント、アミオダロンなどが使われています。カテコラミン誘発性多形性心室頻拍は明らかな心疾患を伴わず、感情の高まりや運動などのアドレナリンβ受容体刺激により誘発されるもので、アドレナリンβ受容体遮断薬が有効です。 心室細動：ventricular fibrylaton 心室細動は心室が細かく震え、心室全体としての収縮が出来なくなっている状態です。血液の拍出が全く出来なくなっているので、数分以内に治療しないと死亡する危険性の高い不整脈です。正常な心臓でいきなりこれが発生することはまずありませんが、急性心筋梗塞の際に発生したり、QT延長症候群に伴って発生したりします。基礎疾患の無い場合に発生することもあり、特にBrugada症候群は青壮年突然死の原因として近年注目されています。心室細動の発作が起きたら必要に応じて人工呼吸と心臓マッサージを行い、直ちに電気的除細動を行います。細動が停止し、洞房結節主導の拍動に戻った場合でも再発の危険があり、植え込み型除細動器の使用が必要となります。 洞不全症候群：sick sunus syndrome 洞不全症候群は洞房結節またはその周辺の病変により心拍数の低下がおきる疾患の総称で、約半数が虚血性心疾患、心筋症、高血圧症などに伴うものです。洞不全症候群では心拍数の低下により心拍出量が低下しますが、自覚症状がない軽症の場合や症状が安定している場合は治療の必要はありません。重症の場合は易疲労感や息切れなどの心不全症状が現れます。また、脳血流が不足してめまい、失神などを起こします。緊急時にはイソプロテレノールやアトロピン投与により心拍数を高める治療を行いますが、長期的には人工ペースメーカーの植え込みが必要となります。 房室ブロック：atrio-ventricular block（AV block） 房室ブロックは活動電位が心房から心室に伝わりにくくなった状態です。伝導障害が起きている部位の観点からは、心房筋からヒス束までの部位、つまり房室結節で障害が起きているAHブロックと、ヒス束以降の部位で障害が起きているHVブロックとに分類されます。ブロックの程度の観点からは第１度から第３度までの３段階に分類されています。第１度の房室ブロックは心房から心室に全ての活動電位が伝わるものの、第２度は心房から心室へときどき活動電位が伝わらなくなるものです。第３度は心房から心室へ活動電位が全く伝わらなくなった状態で完全房室ブロックとも呼ばれます。ブロックされた部位よりも刺激伝導系の下位にあたる部位から補充収縮がおこり、心房と心室とが全く別のリズムで収縮する、房室解離atrioventricular dissociation の状態に陥ります。ほとんどが繊維症、心筋梗塞、心筋炎などによる刺激伝導系の器質的病変が原因です。 ホルター心電図携帯型の長時間心電図記録装置で、開発者の名をとりホルター心電図（ホルター心電計）と呼ばれる。日常生活中の心電図波形を記録できるのが特徴で、不整脈や狭心症の重症度評価、抗不整脈薬や狭心症治療薬の薬効評価、心拍変動解析による自律神経機能評価に用いられる。 Wolff-Parkinson-White syndrome（WPW）症候群：Wolff-Parkinson-White syndrome 正常な心臓では心房と心室をつなぐ伝導路は房室結節しかありません。房室結節は心房筋や心室筋よりも伝導速度が遅く、このため心房の興奮からワンテンポ遅れて心室の興奮が起きます。ところが、房室結節以外に心房と心室をつなぐ副伝導路accessory pathwayとよばれる別経路がある場合があります。最もよくみられるのが左心房と左心室、あるいは右心房と右心室を結ぶように存在するＫｅｎｔ束Kent bundleです。副伝導路は心房筋や心室筋と同じように活動電位を伝えるので心室のうちKent束に近い部分は残りの心室よりも早く興奮することになります。心電図波形上ではこの異常に早い部分的な興奮がＲ波に先行するなだらかなδ波として捉えられます。これだけなら何の症状もなく、治療の必要もありません。しかし、WPW症候群では発作性上室性頻拍や心房細動が起こる場合があり、その際は動悸や胸部不快感を感じます。WPW症候群に伴う発作性上室性頻拍は房室回帰性頻拍、すなわち心房→房室結節→心室→Kent束→心房というルートのリエントリーです。治療には迷走神経刺激、ATP、ベラパミルなどを用います。WPW症候群に伴う心房細動は原因が不明ですが、心室細動に移行する可能性が高いので直ちに治療します。心房の興奮がKent束からも心室に伝わるので、通常の心房細動に有効なジギタリスやCa2+拮抗薬は無効であるばかりか、心室細動を誘発する危険があるのでWPW症候群の場合には禁忌です。むしろ、除細動効果と副伝導路の抑制が期待できる第Ia群の抗不整脈薬を用います。いずれの不整脈も再発予防にはKent束を切断するカテーテルアブレーションが有効です。 脚ブロック：bundle branch block (BBB) 脚はヒス束からプルキンエ繊維へと活動電位を伝える刺激伝導系の一部で、右脚と左脚の２本があります。左脚はさらに前枝と後枝に分かれるので全部で３本の脚があります。これらが３本とも刺激を伝えられなくなると完全房室ブロックとなりますが、１本あるいは２本に伝導障害が生じたものを脚ブロックといいます。右脚に伝導障害が生じたものが右脚ブロック、左脚に伝導障害が生じたものを左脚ブロックです。脚ブロックでは心電図の胸部誘導に異常が現れます。伝導障害の原因として虚血性心疾患、心筋症、弁疾患などが考えられ、それらの基礎疾患を治療します。右脚ブロックには特に基礎疾患のない原因不明のものが多く、それらは治療の必要もないとされています。ただし、近年注目されているBrugada症候群に伴う右脚ブロックの場合は注意が必要です。 ブルガダ症候群Brugada ベルギーのブルガダ博士は1992年に、胸部誘導に右脚ブロックと持続的なST上昇という心電図所見を示し、基礎疾患が無いにもかかわらず心室細動を発症した８症例を報告しました。その後相次いで報告されたこのような症例はBrugada症候群と呼ばれるようになり、青年・壮年の突然死の原因のひとつとして注目されています。Brugada症候群は植え込み型除細動器の適応となります。 肺静脈起源の心房細動心房細動の原因については完全に解明されているわけではありませんが、最近注目されているのが肺静脈が原因でおこる心房細動です。肺静脈は基本的には血管ですが、心房との境界付近では静脈の内側に心筋組織が入り込んで内側を覆っています。この部分の心筋に生じた異所性自動中枢から発生する活動電位が心房に伝わって心房細動を起こしている場合があることがわかってきました。このような場合には肺静脈と心房の境界線付近をカテーテルアブレーションにより電気的に遮断することにより心房細動を解消することができます。 Vaughan Williams による抗不整脈薬の分類
Sicilian Gambit と抗不整脈薬の分類Sicilian Gambitとは１９９０年以来３年毎に開かれる世界の心臓電気生理研究者の会議で、ここで提唱された抗不整脈の作用プロフィールの記述法がいわゆるSicilian Gambitの分類です。抗不整脈薬の作用する機能タンパクをスプレッドシート方式で表示してあり、Vaughan Williamsの分類で表現しきれない詳細な情報が含まれています。
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突然起こり、短時間で停止する頻拍発作（普通よりも高い頻度で拍動が続くこと）で、頻拍が３拍以上続くものを指します。起きる原因となっている場所によって発作性上室性頻拍と心室頻拍に分類されます。
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