Ｌ型Ｔ型デュアルカルシウムチャネルブロッカーの発見と展開

難易度３

要旨

　Ｔ型カルシウムチャネルはＬ型カルシウムチャネルと異なる性質を持ち、心臓のペースメーカーの活動に寄与しますが、心筋収縮には寄与しません。Ｔ型カルシウムチャネルは血管収縮にも寄与し、特に腎微小循環では輸入・輸出両細動脈の収縮に寄与しています。エホニジピンは反射性頻脈が少なく、腎臓に対する保護効果を示しますが、これらはエホニジピンが通常のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬とは異なりＬ型・Ｔ型両カルシウムチャネルを遮断することで説明できます。エホニジピンの光学異性体R(-)-エホニジピンは世界初のＴ型カルシウムチャネル選択的な阻害薬で、これによる今後の研究・創薬の進展が期待されます。

はじめに

　カルシウム拮抗薬はいわゆる電位依存性カルシウムチャネルを遮断して細胞外から細胞内へのカルシウムイオンの流入を減少させ、心筋や血管平滑筋の収縮力を減少させて奏功します。電位依存性カルシウムチャネルはいくつかのタイプに分類されていますが、最も古くから知られていたのがＬ型カルシウムチャネルで、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼムなど従来から知られているカルシウム拮抗薬は主にこれを遮断します。
　これに対してＴ型カルシウムチャネルは活性化の電位領域が深く、従来のカルシウム拮抗薬では遮断されないなど、Ｌ型カルシウムチャネルとは異なる性質を有しています（表1）。Ｔ型カルシウムチャネルは幼若期の心筋細胞や洞房結節細胞、血管平滑筋などに存在し、静止電位の浅い組織で自動能や収縮に関与すると考えられています。心肥大や心筋症などの病態時にその分布や性質が変化することも明らかになり、また遺伝子がクローニングされて分子構造が明らかになったこともあり、Ｔ型カルシウムチャネルは新しい治療ターゲットとして注目されています（1）。
　Ｔ型カルシウムチャネルを遮断する薬剤として開発されたミベフラジルは高血圧症や狭心症に有効性が示され期待されましたが、残念なことに肝臓での他の薬剤との相互作用が理由で販売中止を余儀なくされました（2）。一方ジヒドロピリジン系化合物ありながらＬ型のみならずＴ型カルシウムチャネルにも遮断作用を示す薬剤としてエホニジピンが見いだされ、臨床でも治療薬としての優れた性質が注目されています（3-5）。ここではエホニジピンに関する東邦大学薬学部薬物学教室での研究成果を中心に総括し、臨床で明らかになったエホニジピンの治療薬としての優れた性質とＴ型カルシウムチャネル遮断作用との関連を考察します。